建模與模擬專(zhuān)題 | 宣武I研會(huì )-藥物早期臨床研究關(guān)鍵技術(shù)研討會(huì )
由首都醫科大學(xué)宣武醫院與北京藥理學(xué)會(huì )聯(lián)合主辦的“2018宣武I研會(huì )-藥物早期臨床研究關(guān)鍵技術(shù)研討會(huì )”于9月14-16日在北京成功舉辦。本屆宣武I研會(huì )主要關(guān)注仿制藥一致性評價(jià)中臨床關(guān)鍵技術(shù)、創(chuàng )新藥早期臨床研究關(guān)鍵技術(shù)。來(lái)自法規監管機構、制藥企業(yè)、臨床研究機構、CRO、學(xué)術(shù)單位的400多名同行參加了本次交流。
大會(huì )執行主席張蘭教授（首都醫科大學(xué)宣武醫院）主持了開(kāi)幕式。
近年來(lái)，FDA、EMA等法規機構，各大制藥企業(yè)都采用建模與模擬技術(shù)促進(jìn)監管科學(xué)和研發(fā)效率。本屆宣武I研會(huì )在9月14日上午開(kāi)設“建模與模擬專(zhuān)題討論”，邀請了北京協(xié)和醫院胡蓓教授，上海凡默谷陳濤總監分享了建模與模擬技術(shù)在創(chuàng )新藥研發(fā)中的應用。
北京協(xié)和醫院 胡蓓教授
胡蓓教授報告題目為：建模與模擬在FIH試驗中的應用。胡蓓教授指出首次人體預測的臨床試驗的研究首先要明確目標，即需要解決的問(wèn)題是哪些，比如初步評估安全性、耐受性、評估ADME、暴露量與毒性的關(guān)系等。臨床研究中需實(shí)時(shí)快速地評估/解釋新出現的數據，建模與模擬通過(guò)構建數據之間的關(guān)聯(lián)可提高臨床研究人員對該新藥的整體認知，更好地理解數據的生物學(xué)意義。在首次人體試驗研究中，首先通過(guò)建模的方式總結動(dòng)物數據之間的關(guān)系，然后動(dòng)物模型和人體模型通過(guò)放大因子建立聯(lián)系，預測人體的PK數據。
胡教授還通過(guò)兩個(gè)具體的案例介紹了建模與模擬在FIH試驗中的應用；
案例1-首次人體劑量的預測，首先建立動(dòng)物模型，通過(guò)不同方法由動(dòng)物清除數據計算得到了藥物在人體內的清除數據、分布容積，構建了人體模型，接著(zhù)預測了人體PK，同時(shí)研究了動(dòng)物的給藥劑量、暴露量與藥效之間的關(guān)系，外推得到人體藥效，從而得到治療窗的下限，然后通過(guò)毒理學(xué)與暴露量之間的關(guān)系確定了人類(lèi)治療窗的上限。
案例2-研究綜合疾病A的發(fā)病特征、致病因素和CPRC1（大分子創(chuàng )新藥）的作用機制進(jìn)行模型化研究，利用模型與模擬的方法建立其在疾病A患者體內的PK/PD模型，并與同類(lèi)藥物Drug1比較，研究用非房室模型分析Drug1藥代特征，根據藥物原理，依次建立了二房室線(xiàn)性模型、二房室非線(xiàn)性模型、2-TMDD模型和TMDD模型，在對比曲線(xiàn)擬合度和參數性質(zhì)后，選擇了TMDD為最終模型，依據模型模擬的Biomarker1-時(shí)間曲線(xiàn)和Drug1的起效劑量可推薦CPRC1的給藥時(shí)間和劑量。
凡默谷技術(shù)總監 陳濤
凡默谷技術(shù)總監陳濤做了題為“PBPK模型在創(chuàng )新藥臨床研究中的應用”的報告。該報告主要從PBPK模型簡(jiǎn)介和法規監管部門(mén)應用概述講解出發(fā)，簡(jiǎn)單闡述了建模與模擬技術(shù)特別是PBPK建模在新藥研發(fā)流程中的具體應用，并概述了FDA采用PBPK模型開(kāi)展的一系列監管審評工作
隨后，列舉了三個(gè)應用案例，包括基于藥物理化數據、體外微粒體數據和動(dòng)物體內PK數據進(jìn)行建模，預測藥物的首次人體PK，并指導臨床試驗設計。在采用后續獲得的人體PK數據優(yōu)化和驗證模型后，并進(jìn)一步用于食物效應、臨床有效劑量、劑量爬坡的預測；
第二個(gè)案例是通過(guò)PBPK模型建立新生兒器官移植患者的PBPK模型，并用于該人群臨床給藥劑量方案的評估與確證，以輔助支持藥物的法規注冊申請；
第三個(gè)案例則是利用動(dòng)物DDI的體內數據、藥物體外理化與轉運體數據進(jìn)行建模與驗證，進(jìn)一步預測中藥-小分子化藥聯(lián)合用藥的PK變化。
陳濤最后指出，隨著(zhù)計算機技術(shù)的發(fā)展以及理論知識的深入研究，當前PBPK模型已經(jīng)廣泛應用到藥物研發(fā)的各個(gè)階段。伴隨著(zhù)學(xué)科的建設與發(fā)展，PBPK等計算機模擬技術(shù)也必將在藥物研發(fā)中占據重要作用，將于體外實(shí)驗、體內研究齊頭并進(jìn)，共同輔助于新藥研發(fā)。
此外，本屆會(huì )議還開(kāi)設了以下專(zhuān)題討論：BE常見(jiàn)不等效原因，抗腫瘤藥物早期臨床試驗劑量探索的問(wèn)題與挑戰，藥物心臟毒性試驗的設計與實(shí)施。
致謝：本報道的部分相片來(lái)自宣武I研會(huì )。